Forderungen

10-point-agenda for higher standards in vaccine licensing

vaccination

DAGIA (Doctors Active for Global Immunization Awareness) In our opinion the current licensing practice does not meet the criteria which would support the evidence based use of vaccines. Still, there is no genuine discussion in professional circles on minimum standards for licensing. DAGIA as an independent organization is aiming at initiating a debate among experts with regard to that. If you are a medical doctor who considers these ten postulates reasonable you can document this by signing a list. Supporting these demands by as many signatures as possible we aim at laying emphasis on this topic in health care politics. This list is now online.
 

Definition of Expectations

Vaccine manufacturers as well as health authorities in charge cannot guarantee efficacy and safety for the individual.

However, they do promise a statistical health benefit for a defined number of vaccinated individuals as opposed to the unvaccinated.

Prior to the evaluation of a vaccine expectations pertaining to its quality need to be defined. These expectations, of course, must be defined from the point of view of those who are likely to benefit from the vaccination and also taking the risk of potential side effects, i.e. the vaccinated individuals or their parents and carers.

Necessity

The necessity of a vaccination expected to reduce the risk of contagion and the outbreak of a disease arises from the realistic risk of contracting the disease on the one hand and from the lack of alternatives in terms of treatment and prevention on the other.

Significant Health Benefits

In actual fact vaccinated individuals ought to demonstrate a significant health benefit compared to the unvaccinated.

Therefore, symptoms expected to be prevented by the vaccine have to be looked at and in addition all clinical parameters indicative of potential side-effects as well.

Risk Assessment of Vaccinations

In order to assess the risk-benefit ratio the risk of contracting a disease and the clinical efficacy of a vaccine need to be determined and also the statistical probability of side-effects.

Our concrete demands for licensing studies are as follows:

1. Randomized Placebo-controlled Multi-blinded Comparative Studies

In order to evaluate the health advantage of vaccinated individuals as against the unvaccinated both groups need to be compared in a clinical trial with open outcome and the exclusion of all potential variables that could lead to a distortion of results. Randomized placebo-controlled double-blinded studies are considered the gold standard of evidence based medicine.

In future however we may expect triple-blinded studies to become standard in order to prevent a distortion of the outcome in the process of analyzing the data.

2. Mandatory Entry into a Public Clinical Study Register

The scandal surrounding the influenza drug TAMIFLU where the manufacturer withheld study data clearly shows that a study is only fit to be included in the licensing process if entered into a public study register well ahead of time before launching it. Non-disclosure of crucial clinical trials and study data can lead to a significant bias in presenting the facts.

3. The Use of a True Placebo

A placebo is a dummy medication that has no active ingredient and no side-effects, for example a normal saline solution. Dummy placebos which contain ingredients of the vaccine do not meet the criteria of a placebo as defined above. Hence, data obtained in a clinical trial using a dummy placebo merely are of academic nature. A study comparing a vaccine to a different vaccine instead of a true placebo is equally useless. The requirement of using true placebos can not be taken for granted as shown by the licensing of the HPV vaccines GARDASIL and CERVARIX or the Rotavirus vaccines ROTARIX and ROTATEC (all licensed since 2006).

4. Adequate Sample Size and Study Duration

The objective of arriving at a relevant evaluation of health benefits in the vaccinated group can only be achieved by defining a minimum number of test subjects required for every group and by setting a minimum length of time for the study. Taking this into account rare, severe side-effects will be recorded which is crucial for balancing the calculated risks of a vaccine and the risks of the disease itself. A low incidence of a disease (preventable by vaccination) calls for a large sample size in order to determine comparable morbidity rates. In light of latest scientific data with regards to long term effects of aluminium adjuvants the duration of a clinical trial should be one year at least, preferably three years.

5.Transparency of Study Design and Data

The design of a study is a major determinant of its predicative power. Design and anonymized data need to be publicly accessible. Any alterations in the design of the study while it is ongoing are to be documented meticulously. The same holds true for the methods used in compiling the test subjects and accounting for those who quit the study and those having been excluded especially in cases of death.

6. Unrestricted Recording of Clinical End Points

During the entire duration of the trial all of the clinically relevant occurrences are to be recorded not just selected symptoms or pure laboratory data such as antibody titers.

7. Certified Confidential Person

Experience has shown that doctors conducting clinical trials tend to play down potential side effects in the presence of the test subjects. For this reason the trial participants must have access to a confidential person at all times who does not belong to the study.

8. Independence from Manufacturers

Clinical trials sponsored by drug manufacturers are biased as has been proved. There is a simple explanation for that: In cases of an unfavorable outcome of a vaccine study the research institutes and their staff will be less likely getting commissioned again in the future. It must be ensured that planning and conducting of clinical studies for licensing will be put in the hands of financially independent institutions.

9. Realistic Projection of the Epidemiology within the Population

The clinical licensing trials of the Rotavirus vaccines ultimately made it clear that disease outbreaks as recorded in a study did not necessarily reflect the actual epidemiology within the population due to the chosen diagnostic methods. A cross-check is mandatory with a third group of test subjects receiving neither an active agent nor a placebo. The strategy of recording data should include retrospective and prospective elements.

10. Longterm Surveillance of the Test Subjects

Following the licensing of a vaccine long term health implications in the test subjects need to be monitored in the setting of a longitudinal study.

Zehn Forderungen an die Durchführung von Zulassungsstudien

(DAGIA) Aus unserer Sicht erfüllt die derzeitige Zulassungspraxis nicht  die Kriterien für einen evidenzbasierten Einsatz von Impfstoffen. Dennoch gibt es in Fachkreisen bisher keine echte Diskussion über Mindestanforderungen. DAGIA hat sich als unabhängige Institution deshalb zum Ziel gesetzt, eine entsprechende Fachdiskussion anzuregen. Wenn Sie Arzt sind und diese 10 Forderungen für sinnvoll halten, können Sie dies durch die Eintragung in eine Unterstützerliste dokumentieren. Unser Ziel ist, diesen Forderungen durch eine möglichst große Anzahl von Unterstützern ein gesundheitspolitisches Gewicht zu verleihen. Diese Liste geht demnächst online. Weitere Infos unter info @ dagia . org

Definition der Erwartungen
Eine individuelle Garantie für Wirksamkeit und Sicherheit wird weder von den Herstellern noch von den zuständigen Gesundheitsbehörden gegeben. Versprochen wird jedoch ein statistischer gesundheitlicher Vorteil einer definierten Gruppe von Geimpften gegenüber Ungeimpften,
Vor der Beurteilung eines Impfstoffs steht die Definition der an ihn gerichteten Erwartungen. Diese Erwartungen müssen natürlich aus der Sicht desjenigen definiert werden, der einen Vorteil aus der Impfung ziehen soll und das Risiko etwaiger Nebenwirkung trägt, also des Impflings bzw. seiner Eltern/Sorgeberechtigten.

Notwendigkeit
Die Notwendigkeit ergibt sich zum einen aus dem realistischen Ansteckungs- und Erkrankungsrisiko, das durch die Impfung gesenkt werden soll, zum anderen aus fehlenden Alternativen der Behandlung und Vorsorge.

Signifikanter gesundheitlicher Vorteil
Geimpfte müssen gegenüber Ungeimpften unter dem Strich einen signifikanten gesundheitlichen Vorteil vorweisen können. Deshalb sind sowohl die Symptome, gegen die geimpft wird, zu berücksichtigen, als auch alle anderen gesundheitlichen Parameter, die auf etwaige Nebenwirkungen hindeuten.

Kalkulierbarkeit des Impfrisikos
Um eine Risiko-Nutzen-Abwägung zu ermöglichen, muss neben dem Erkrankungsrisiko und dem klinischen Wirkungsgrad des Impfstoffs auch die statistische Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bekannt sein.
Unsere konkreten Forderungen an eine Zulassungsstudie sind:

1. Randomisierte placebokontrollierte und mehrfach verblindete Vergleichsstudien
Will man den gesundheitlichen Vorteil bewerten, den Geimpfte gegenüber Ungeimpften haben, muss man natürlich Geimpfte mit Ungeimpften in einer ergebnisoffen Studie miteinander vergleichen und dabei möglichst alle Faktoren, die das Ergebnis verzerren könnten, ausschließen. Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudien gelten als Standard der evidenzbasierten Medizin. Künftig dürfte dies jedoch die Dreifach-Verblindung sein, um zusätzlich auch Ergebnisverzerrung im Rahmen der Studienauswertung zu verhindern.

2. Zwingender Eintrag in ein öffentliches Studienregister
Nicht zuletzt der Skandal um die vom Hersteller zurückgehaltenen Studiendaten zum Grippemedikament TAMIFLU zeigt, dass eine Studie nur dann Bestandteil des Zulassungsverfahrens werden darf, wenn sie rechtzeitig vor ihrem Beginn in ein öffentliches Studienregister eingetragen wurde. Durch die Unterschlagung wichtiger Studien und Studienergebnisse kann die Darstellung der Faktenlage stark beeinflusst werden.

3. Verwendung eines echten Placebos
Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das weder Wirkungen noch Nebenwirkungen entfaltet, z. B. eine physiologische Kochsalzlösung. Scheinplacebos, die Bestandteile des Impfstoffs enthalten, erfüllen dieses Kriterium nicht, die auf diese Weise gewonnenen Studienergebnisse sind allenfalls akademischer Natur. Der Vergleich mit anderen Impfstoffen statt mit einem echten Placebo ist genauso wenig aussagefähig. Dass diese Forderung nicht selbstverständlich ist, zeigt z. B. die europäische Zulassung der HPV-Impfstoffe GARDASIL und CERVARIX oder die Rotavirus-Impfstoffe ROTARIX und ROTATEQ (alle seit 2006 zugelassen).

4. Ausreichende Studiengröße und -laufzeit
Das Ziel einer signifikanten Aussage über einen gesundheitlichen Vorteil der geimpften Gruppe macht Mindestgrößen bei den Probandengruppen (Proband = Testperson) und eine Mindestlaufzeit der Studie notwendig. Nur so können auch seltenere schwerwiegendere Nebenwirkungen erfasst werden, was wichtig ist, um die Risiken eines Impfstoffs kalkulieren und gegen die Risiken einer Erkrankung abwägen zu können. Je seltener eine impfpräventable (durch Impfung vermeidbare) Krankheit in der Bevölkerung auftritt, desto größer muss die Studie sein, um vergleichbare Erkrankungsraten erfassen zu können. Die Laufzeit muss angesichts neuerer Erkenntnisse bezüglich den Langzeitwirkungen von Aluminium-Adjuvantien mindestens ein Jahr betragen, besser jedoch drei Jahre.

5. Transparenz bei Studiendesign und Daten
Das Design einer Studie entscheidet maßgeblich über ihre Aussagekraft. Design und (anonymisierte) Daten müssen öffentlich zugänglich sein. Änderungen des Designs während der laufenden Studie sind genauestens zu dokumentieren. Das Gleiche gilt z. B. für die Methodik bei der Zusammenstellung der Probandengruppen, für den Verbleib von Studien­abbrechern und aus der Studie ausgeschlossene Probanden, insbesondere wenn es sich um Todesfälle handelt.

6. Uneingeschränkte Erfassung von klinischen Endpunkten
Während der gesamten Laufzeit der Studie sind sämtliche gesundheitlich relevanten Ereignisse zu erfassen, nicht nur ausgewählte Symptome oder reine Messwerte wie z. B. der Antikörpertiter.

7. Nachweislich unabhängiger Vertrauensmann
Erfahrungsgemäß neigen Studienärzte dazu, mögliche Nebenwirkungen gegenüber dem Probanden abzuwiegeln. Deshalb muss dem Probanden ein nachweislich unabhängiger Vertrauensmann zur Seite gestellt werden, an den er sich jederzeit wenden kann.

8. Herstellerunabhängigkeit
Herstellerfinanzierte Studien sind nachweislich tendenziös. Dafür gibt es eine ganz einfache Erklärung: Fällt die Studie ungünstig für den Impfstoff aus, sinkt die Wahrscheinlichkeit von Folgeaufträgen für die beauftragten Institute und ihre Mitarbeiter. Es muss deshalb gewährleistet sein, dass Planung und Durchführung der Zulassungsstudien in der Hand finanziell unabhängiger Institutionen liegen.

9. Realistische Abbildung der Epidemiologie in der Bevölkerung
Spätestens die Zulassungsstudien der Rotavirus-Impfstoffe haben gezeigt, dass die im Rahmen einer Studie erfassten Erkrankungen aufgrund der gewählten Diagnosemethodik nicht unbedingt die tatsächliche Epidemiologie in der Bevölkerung wiedergeben. Darum muss zur Gegenkontrolle eine dritte Versuchsgruppe weder Wirkstoff noch Placebo erhalten. Die Erfassungsstrategie sollte sowohl retrospektive (rückschauende) als auch prospektive (vorausschauende) Elemente enthalten.

10. Langzeitbeobachtung der Probanden
Auch nach der Zulassung eines Impfstoffs müssen die langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Probanden im Rahmen einer Langzeitstudie erfasst werden.

 

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